肺癌二代靶向藥：耐藥及不耐受患者的新希望
——廣東省人民醫院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授訪談

發布時間： 2018-07-27 11:11:12   |  來源： 健康報   |  責任編輯： 張豐

吳一龍教授

肺癌，中國發病率及死亡率均位列惡性腫瘤第一位。肺癌人群中高達85%以上的病例為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性患者占比約5%~7%。然而，在這些ALK陽性患者中卻僅有約10%的人接受了靶向藥ALK抑制劑的治療。

吳一龍教授介紹，使用一代ALK抑制劑克唑替尼的腫瘤患者絕大部分會出現疾病進展，通常是在11個月之后，其原因主要是出現獲得性耐藥。同時，患者在治療過程中容易出現胃腸道反應等不同程度的不耐受狀況，導致減量或是停藥，從而影響整體治療效果。

耐藥和患者不耐受，一直以來都是困擾肺癌治療的兩大難題。隨著新一代靶向藥物的應用，這兩大難題迎來了解決的希望。

ALK陽性患者：

非吸煙年輕人群的噩夢

肺癌人群中高達85%以上的病例為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性患者占比約5%~7%。吳一龍教授解釋說，ALK陽性患者染色體的倒置或者重排突變將產生持續激活的ALK融合蛋白，進而促使腫瘤細胞過度增值，被診斷時大都已處于疾病晚期。

ALK陽性患者與一般非小細胞肺癌人群相比，傾向于更加年輕、常見于女性且惡性程度比較高，通常表現為腺癌組織學類型、非吸煙者。2017年，我國新發ALK陽性患者數24,000人，其中約18,000人已經處于疾病晚期。

吳一龍教授強調，目前肺癌的診斷，不僅僅停留在確定是否為癌，還必須明確是哪一個基因改變導致的，然后再據此進行精準治療。建議應在患者診斷為晚期非小細胞肺癌時和早期患者演變為Ⅳ期時取腫瘤樣品進行基因檢測。我國國家藥品監督管理局(CNDA)批準的檢測手段有：熒光原位雜交 (FISH)、聚合酶鏈式反應(PCR)和免疫組化(IHC)。

臨床主要挑戰：

耐藥和不耐受

過去ALK突變患者一旦發現，我們只有化療的方法，但是化療效果比較差，患者生存時間很短，而靶向藥物是比化療更好的選擇。2014年，肺癌突變聯盟的報告顯示，接受靶向藥物治療的肺癌患者較未接受靶向藥物或未能明確驅動基因的患者而言，患者總生存期更長。吳一龍教授表示，接受靶向藥ALK抑制劑治療療效好、副作用少，接受治療的這類病人的長期生存平均起來已經可以達到了三年多到四年。然而在確診為ALK陽性的患者中，僅有約10%的人接受了ALK抑制劑的治療。

另一個問題是，雖然靶向治療顯著延長了ALK陽性患者的生存期，但無可避免地會走向耐藥。吳一龍教授告訴記者，使用一代ALK抑制劑克唑替尼的腫瘤患者最終都會發生疾病進展，通常是在11個月之后出現獲得性耐藥。這些情況通常是出現了新的基因突變，或是癌細胞選擇了新的信號通路。

同時，ALK陽性患者在接受治療的過程中容易出現胃腸道反應等不同程度的不耐受狀況，導致減量或是停藥，從而影響整體治療效果。針對耐藥和不耐受患者，吳一龍教授表示之前并沒有有效的解決方案。

塞瑞替尼：

覆蓋更多靶點癌細胞遏制力更強大

可喜的是，今年5月31日，國家藥品監督管理局批準首個用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)中的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性患者的二代小分子口服靶向治療藥物，即ALK抑制劑塞瑞替尼膠囊(商品名贊可達)，給對接受過克唑替尼治療后進展、或對克唑替尼不耐受的局部晚期或轉移性的患者帶去了新希望。

吳一龍教授介紹，塞瑞替尼通過抑制ALK蛋白，覆蓋比克唑替尼更多的靶點，包括可能會引起耐藥的突變的位置，加上更強的細胞抑制力，使腫瘤細胞停止生長或凋亡，從而治療癌癥。根據一項中國也參與其中的全球的多中心的ASCEND-4、和大部分是中國人的ASCEND-6臨床試驗研究結果表示，第二代ALK抑制劑塞瑞替尼能夠有效地克服克唑替尼的耐藥，也就是說兩者迭加使用的話，就能夠使患者活得更長。

另一組數字也能說明塞瑞替尼的有效性：塞瑞替尼對ALK高度選擇，強效抑制，是克唑替尼的20倍以上;臨床試驗中，對克唑替尼耐藥的患者里面，塞瑞替尼能讓50%~60%患者腫瘤再次縮小;既往克唑替尼治療的腦轉移患者超過半數對塞瑞替尼有應答。

另外，針對不耐受情況，多個臨床研究調查數據表明，對于ALK重排晚期非小細胞肺癌患者，塞瑞替尼劑量采用450mg每日一次，每天在同一時間口服與食物同時服用，可能是處理其胃腸道不良事件的一種新的治療方案，它的療效與750mg劑量的塞瑞替尼空腹服用的療效大體相當。

“塞瑞替尼只要觀察到臨床獲益，應持續治療，”吳一龍教授說，塞瑞替尼治療克唑替尼進展后的ALK陽性患者療效卓越，并找到了一種既不影響療效又可降低不良事件的方法。這些特性在滿足患者醫療需求的同時，也提高患者的依從性，進而提高生活質量。同時中國現在的癌癥藥物的新政也正式出臺，將可以通過醫保談判來讓更多患者可以用上好藥。(記者 王天鵝)